SFB738 - Projekt C9

Herstellung therapeuthischer Stammzelltransplantate durch gezielte Genommodifikation

"Schon Johann Wolfgang von Goethe schrieb im Faust “Blut ist ein ganz besondrer Saft“. Wir finden das auch, da sich interessanterweise sämtliche Blut- und Immunzellen von blutbildenden Stammzellen ableiten. Deren gezielte und sichere genetische Modifikation erlaubt perspektivisch die Behandlung von genetisch bedingten Erkrankungen sowie die Herstellung von verbesserten Transplantaten."

Axel Schambach - Projektleiter

Unsere Vision - warum wir forschen

Viele angeborene Erkrankungen des Blutsystems, wie beispielsweise die septische Granulomatose oder die schwere kombinierte Immundefizienz, werden durch mittlerweile genau charakterisierte Gendefekte ausgelöst, lassen sich aber häufig nur zum Teil mit einer Blutstammzelltransplantation behandeln. Da es leider nicht immer möglich ist, einen passenden Spender zu finden, ist es wichtig, neue Behandlungsoptionen zu erarbeiten. Um auch den Patienten ohne passenden Spender zu helfen, arbeiten wir an Methoden, die es ermöglichen, genetisch reparierte, patienteneigene Blutstammzellen für die Therapie zu verwenden. Diese Blutstammzellen werden dem Patienten entnommen und mit speziellen Genscheren, den sog. Designer-Nukleasen, repariert. So kann entweder die geschädigte DNA-Stelle direkt repariert werden oder ein „sicherer Hafen“ im Wirtszell-genom angesteuert werden, um die therapeutische Information zu exprimieren. Da bei dieser Form Transplantation körpereigene Zellen Verwendung finden, werden sie vom Patienten sehr gut vertragen und vom Immunsystem nicht abgestoßen.

Emmanuelle Charpentier hat einen neuen interessanten Ansatz entwickelt, der in Zukunft gezielte genetische Interventionen erleichtern könnte. Basierend auf dem Immunsystem von Bakterien konnte sie die sog. CRISPR-Cas9 Technologie entschlüsseln, mit der es nun einfacher möglich ist, bestimmte Regionen des Genoms anzusteuern. Mittels dieser Technologie wollen wir definierte Genomveränderungen durchführen, um die Qualität von Stammzellen für die Transplantation zu verbessern und beispielhaft genetische Erkrankungen zu behandeln.

 

Mode of action of the CRISPR-Cas9 designer nuclease

 

Figure legend: The designer nuclease Cas9 (blue) generates double strand breaks by using 2 catalytic centers to cleave each DNA strand next to a specific DNA motif (PAM, red). The target specificity of the designer nuclease is determined by engineering of a specific RNA, the single guide RNA, and more specifically by a 20-nucleotide target sequence. The resulting double strand break can be either repaired by the non-homologous end joining (NHEJ, a cellular repair mechanism) or – in the presence of a correct DNA template – by homology-directed repair (HDR). [Fig. from Doudna & Charpentier, Science 2014, and modified]

Unsere Ziele - was wir erreichen wollen

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, eine sichere Plattform für die Erstellung therapeutisch relevanter autologer Stammzellquellen durch zielgerichtete Genommodifikation mittels Designer-Nukleasen zu erstellen. Neuartige ATMPs (Engl.: Advanced Therapy Medicinal Product) auf der Basis kombinierter Gen- und Zelltherapeutika werden perspektivisch neue Möglichkeiten der Molekularen Medizin eröffnen und höchstwahrscheinlich zu geringeren Komplikationen bei Transplantationen beitragen, vor allem wenn die autologe Transplantation mit der allogenen oder nicht-passenden Fremdspender-Transplantation verglichen wird.

Leitung Projekt C9

Prof. Dr. med. Axel Schambach

Institut für Experimentelle Hämatologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-5170

Schambach.Axel@mh-hannover.de

Mitarbeiter Projekt C9

Denise Klatt

Lucas Lange

Yvonne Knopp