SFB738 - Projekt C8

Modulation von Seneszenz-abhängigen Mechanismen zur Verbesserung der Nierentransplantation

Immer mehr Patienten auf der Warteliste für eine neue Niere waren bereits einmal transplantiert. Ein Grund für das Versagen von Organen ist eine beschleunigte Organalterung. Gerade für Kinder ermöglicht eine erfolgreiche Transplantation eine nahezu normale Kindheit. Unser Ziel ist es, die Lebensdauer von Nierentransplantaten zu verlängern, indem wir die Transplantatalterung bremsen. Wir hoffen dadurch die Zahl langfristig funktionierender Transplantate zu erhöhen und den aktuell bestehenden Organmangel zu beheben.“

Anette Melk und Roland Schmitt - Projektleiter

Woran wir forschen

In unseren Forschungsarbeiten versuchen wir zu verstehen, warum sich Nieren von älteren Menschen nach einer akuten Schädigung deutlich schlechter erholen als Nieren junger Personen. Insbesondere interessieren wir uns dafür, warum Nieren von älteren Spendern nach einer Transplantation schneller die Funktion verlieren. Wir gehen davon aus, dass nach es nach der Transplantation zu einem beschleunigten Alterungsprozesses kommt, von dem durchaus auch Nieren jüngerer Spender betroffen sein können. So ähneln Transplantatnieren oft schon nach kürzester Zeit hinsichtlich ihrer Funktion und ihres feingeweblichen Bildes einer Altersniere. Unter anderem kommt es hierbei zur Schrumpfung der Nierenrinde und zur Ausbildung eines funktionslosen Narbengewebes.

Wir konnten zeigen, dass eine wichtige Ursache für diese Beobachtungen die unzureichende Fähigkeit von Zellen ist, sich zu vermehren. Neben diesen zellulären Alterungsmechanismen konnten wir auch eine Veränderung im Auftreten bestimmter Eiweißmoleküle nachweisen. Ziel des Projektes ist es, die zugrundeliegenden Mechanismen genauer zu charakterisieren, um nach Behandlungsmöglichkeiten zu suchen.

Weitergehende wissenschaftliche Betrachtung

Ziel unserer Forschung ist ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die zum  Nierenfunktionsverlust im Alter führen. Insbesondere interessieren wir uns für den altersbedingten Verlust der renalen Regenerationsfähigkeit. Innerhalb des SFB738  werden wir uns auf die Auswirkung spezifischer Zellalterungsmechanismen auf das kurz- und langfristige Nierentransplantatüberleben konzentrieren. Unser Projekt basiert auf zwei klinischen Beobachtungen: 1. Nieren von älteren Spendern haben eine schlechtere Prognose und 2. Renales Transplantatversagen ist mit einem akzelerierten Alterungsprozess verbunden. Dabei fällt auf, dass selbst junge Nierentransplantate morphologische Veränderungen aufzeigen, die wir normalerweise erst mit fortgeschrittenem Alter beobachten. Neben glomerulären und vaskulären Veränderungen kommt es vor allem zu einem Verlust kortikalen Parenchyms (Tubulusatrophie, TA) und der Entwicklung einer  interstitiellen Fibrose (IF). Experimentelle Daten deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Entstehung von IF/TA und einem Defizit in der Regenerationsfähigkeit renaler Tubulusepithelzellen hin. Mit zunehmendem Alter verlieren renale Epithelzellen die Fähigkeit sich zu vermehren und damit - insbesondere nach akuter Schädigung- die Integrität des Tubulusapparates aufrecht zu erhalten. In unseren bisherigen Arbeiten haben wir den Prozess der somatischen zellulären Seneszenz als einem wichtigen Mechanismen für dieses Alters-abhängige Defizit untersucht. Zelluläre Seneszenz ist ein fundamentales biologisches Programm, das durch den Verlust der Replikationsfähigkeit und damit Wachstumsstillstand gekennzeichnet ist. Auslöser sind progressive Telomerverkürzung, aber auch verschiedene andere pathophysiologische Stressfaktoren, die nicht ausschließlich Alters-assoziiert sind. So führen Transplantations-assoziierte Stressfaktoren zur signifikanten Telomerverkürzung in Tubulusepithelzellen und de novo Expression des Zellzyklusinhibitors p16INK4a. Störungen der Telomerintegrität sind mit histopathologischen Veränderung wie IF/TA und einem schlechteren Transplantatüberleben assoziiert. Hieraus ergibt sich eine pathophysiologische Bedeutung renaler Seneszenz für das Langzeit-Transplantatversagen. In unseren geplanten Experimenten werden wir analysieren, inwieweit eine Antagonisierung von etablierten Seneszenz-Signalwegen die Entwicklung einer IF/TA und den damit verbundenen Funktionsverlust nach Nierentransplantation aufhalten kann.

Leitung Projekt C8

Prof. Dr. med. Dr. (Ph.D.) Anette Melk

Teilbereichsleiterin B / SFB738
Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber-, und Stoffwechselerkrankungen
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-5597

Melk.Anette@mh-hannover.de

 

PD Dr. med. Roland Schmitt

Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-4007

Schmidt.Roland@mh-hannover.de