SFB 738 - Forschungsprojekt C7

Generierung von stabilen, allo-spezifischen Foxp3+ regulatorischen T-Zellen

„Im Fokus unserer Forschung stehen regulatorische T-Zellen. Wir wollen verstehen, wie diese Blauhelmsoldaten des Immunsystems entstehen und wie sie Immunreaktionen unterdrücken. Dieses Wissen wollen wir gezielt einsetzen, um neue Therapien zur Unterdrückung von Transplantatabstossungen zu entwickeln.“

Jochen Hühn - Projektleiter

Unsere Vision

Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine wichtige Rolle für die Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz gegenüber Selbst. Sie sind durch die Expression des Transkriptionsfaktors Foxp3 charakterisiert, welcher nicht nur als Marker für die Tregs gilt, sondern auch deren suppressorischen Eigenschaften bestimmt. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass Tregs eine stabile Expression von Foxp3 benötigen, um dauerhaft suppressorisch aktiv sein zu können. Zellen, die Foxp3 nur unstabil exprimieren, verlieren sehr schnell ihre suppressorischen Eigenschaften. Aus diesem Grund ist die Stabilität der Foxp3-Expression ein wichtiger Aspekt beim therapeutischen Einsatz von Tregs zur Unterdrückung unerwünschter Immunreaktionen, zu denen auch die Fremdtransplantatabstoßung gehört. Obwohl es unstrittig ist, dass epigenetische Mechanismen zur Fixierung des Treg-Phänotyps beitragen, sind die molekularen Mechanismen dieses Prozesses weitgehend unbekannt. Ein besseres Verständnis der Ereignisse, die zu einer epigenetischen Fixierung der Genexpressionsprofile in Tregs während deren Entwicklung im Thymus führen, wird es uns erlauben, maßgeschneiderte Tregs mit stabilen funktionellen Eigenschaften für den therapeutischen Einsatz herzustellen. Mit Hilfe dieser ‚Lektion durch den Thymus’ werden wir die adoptive Treg-Therapie näher an die Klinik heranbringen.

Abbildung 1

Abbildung 2

Unsere Ziele

Wir konnten kürzlich zeigen, dass die stabile Expression von Foxp3 in Tregs unter epigenetischer Kontrolle ist. Diese Kontrolle wird durch ein evolutionär konserviertes Element im Foxp3 Genlokus ausgeübt, die sogenannte Treg-spezifisch demethylierte Region (TSDR). Die TSDR enthält zahlreiche sogenannte CpG-Motive, die ausschließlich in Tregs mit stabiler Foxp3-Expression selektiv demethyliert sind. In weiterführenden Arbeiten haben wir darlegen können, dass der Foxp3 Genlokus während der Reifung der Tregs im Thymus mit Hilfe von Enzymen der TET-Familie (ten eleven translocation) über eine Hydroxilierung von methylierten Cytosinen aktiv demethyliert wird. Derzeit untersuchen wir die an diesem Prozess beteiligten Zellen sowie die molekularen Details der epigenetischen Fixierung der Tregs im Thymus. Mit Hilfe dieses Wissens werden wir Zellkultursysteme entwickeln, um stabile, Alloantigen-spezifische Foxp3+ Tregs für klinische Anwendungen herzustellen.

Leitung Projekt C7

Prof. Dr. rer. nat. Jochen Hühn

Abteilung Experimentelle Immunologie
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
Inhoffenstr. 7
38124 Braunschweig
Tel.: +49 531 6181-3310

Jochen.Huehn@helmholtz-hzi.de

Mitarbeiter Projekt C7

Eirini Nikolouli

Jörn Pezoldt

Susanne Herppich