SFB 738 - Forschungsprojekt C4

Reversible Zellmodifikation durch den Transfer von Proteinen, mRNA und DNA zur Optimierung von Transplantationsstrategien

"Transplantierte Organe/Gewebe sind ein kostbares Gut, das es zu erhalten gilt. Wir wollen innovative Zelltherapien entwickeln, die es erlauben, das Transplantat ein Leben lang im Körper des Patienten zu erhalten.“

Melanie Galla - Projektleiterin

Unsere Vision

Die Transplantation von soliden Organen oder Blutstammzellen ist eine lebensrettende Behandlungsmethode für Patienten mit akutem Organversagen, angeborenen (z.B. Immundefizienz) oder erworbenen (z.B. Leukämie) Bluterkrankungen. Da das Immunsystem eines jeden Menschen gelernt hat, zwischen eigenem und fremdem Gewebe zu unterscheiden, ist eine sorgfältige Bestimmung der Kompatibilität von Empfänger und dem Spenderorgan/-zellen erforderlich. Auch ist die regelmäßige Einnahme von immunsupprimierenden Medikamenten nach Transplantation für den Behandlungserfolg unerlässlich. Diese Tatsache und die eher verhaltene Spendenbereitschaft verdeutlichen die Kostbarkeit eines jeden Transplantats. Trotz der in den letzten Jahrzehnten erheblich verbesserten Transplantationsstrategien bleibt das Risiko einer Organabstoßung bzw. die Entwicklung einer schwerwiegenden GvHD (Graft versus host disease) für den Patienten bestehen. Wir wollen daher, innovative und für den Patienten sichere Gen- und Zelltherapien entwickeln, die das Anwachsen des Transplantats (z.B. Blutstammzellen) verbessern und/oder einer Organabstoßung/GvHD nach Transplantation entgegenwirken.

Abbildung 1: Transiente retrovirale Vektorplattformen und ihre spezifischen Expressionsfenster. Der Zelleintritt von herkömmlichen, retroviralen Vektorpartikeln ist rezeptorvermittelt und führt nach reverser Transkription des mRNA-Vektorgenoms (Y+ mRNA) in doppelsträngige DNA zur stabilen Insertion des Transgens in das Genom der Zielzelle (RIT). Transiente Vektor-Plattformen dagegen, können das Transgen nicht mehr stabil übertragen. Ist der Schritt der stabilen Integration inhibiert, kommt es zur Etablierung von extrachromosomaler, episomaler DNA (RET). Wird dagegen die reverse Transkription blockiert, kann die übertragene Y+ mRNA für die direkte Translation genutzt werden (RMT). Des Weiteren können retrovirale Vektorpartikel hergestellt werden, um Proteine direkt ​​zu übertragen. So werden z. B. Zytoplasma- und Kernproteine an das retroviralen Gag-Polyprotein (RPT) fusioniert und kurz nach dem zellulären Eintritt (grüne Punkte) freigesetzt. Im Gegensatz dazu findet der Transfer von Membranproteinen mit Hilfe der retroviralen Lipidhülle (REMPT) statt.  So werden während des Eintritts in die Zelle (Fusion) die Membranproteine in die Zellmembran eingeschleust (rote Punkte). Das Diagramm zeigt schematisch die Expressionsdauer und das Expressionsniveau der unterschiedlichen Vektorplattformen.

Unsere Ziele

Die Transplantation von soliden Organen oder Blutstammzellen ist eine lebensrettende Behandlungsmethode für Patienten mit akutem Organversagen, angeborenen (z.B. Immundefizienz) oder erworbenen (z.B. Leukämie) Bluterkrankungen. Da das Immunsystem eines jeden Menschen gelernt hat, zwischen eigenem und fremdem Gewebe zu unterscheiden, ist eine sorgfältige Bestimmung der Kompatibilität von Empfänger und dem Spenderorgan/-zellen erforderlich. Auch ist die regelmäßige Einnahme von immunsupprimierenden Medikamenten nach Transplantation für den Behandlungserfolg unerlässlich. Diese Tatsache und die eher verhaltene Spendenbereitschaft verdeutlichen die Kostbarkeit eines jeden Transplantats. Trotz der in den letzten Jahrzehnten erheblich verbesserten Transplantationsstrategien bleibt das Risiko einer Organabstoßung bzw. die Entwicklung einer schwerwiegenden GvHD (Graft versus host disease) für den Patienten bestehen. Wir wollen daher, innovative und für den Patienten sichere Gen- und Zelltherapien entwickeln, die das Anwachsen des Transplantats (z.B. Blutstammzellen) verbessern und/oder einer Organabstoßung/GvHD nach Transplantation entgegenwirken.

Leitung Projekt C4

Dr. rer. nat. Melanie Galla

Institut für Experimentelle Hämatologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-5102

Galla.Melanie@mh-hannover.de

Prof. Dr. med. Thomas Moritz

Institut für Experimentelle Hämatologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-5263

Moritz.Thomas@mh-hannover.de