SFB 738 - Forschungsprojekt C11

Charakterisierung und Modulation von Immunantworten nach Hepatozytentransplantation im präklinischen Schweinemodell

“Transplantation von Leberzellen: Vom Labor in die Klinik. Unser großes Ziel ist die Entwicklung von leicht auf den Menschen übertragbaren Strategien zur Leberzelltransplantation unter Einsatz von Schweinemodellen. Die derzeitigen Schwierigkeiten dieses vielversprechenden therapeutischen Ansatzes sollen unter experimentellen Bedingungen, die die Immunantworten des Zellempfängers aus- oder einschließen, beseitigt werden.”

Florian Vondran - Projektleiter

Unsere Vision - warum wir forschen

Mangel an Spenderorganen ist und bleibt ein zentrales Problem in der Transplantationsmedizin. Zelltherapeutische Ansätze wären in vielen Fällen eine vielversprechende Alternative zu Organtransplantationen für die Behandlung einer Vielzahl von Lebererkrankungen - insbesondere wenn organspezifische Stammzellen, die sich in Zellkultur unbegrenzt vermehren lassen, zur Verfügung stehen.

Leider jedoch haben die aktuellen Vorgehensweisen für die Leberzelltransplantation (LZT) noch nicht zu klinischen Erfolgen geführt:

  • Das derzeitige Ausbleiben einer dauerhaften Besiedlung der Empfängerleber mit transplantierten Leberzellen wird hauptsächlich durch die Immunantwort des Empfängers gegen die Zellen eines körperfremden Spenders und den Wettbewerb mit körpereigenen Leberzellen verursacht.
  • Reife Leberzellen vermehren sich zudem kaum und für die LZT geeignete Zellen sind auch deshalb nur schwer erhältlich.
  • Etablierte Tiermodelle (Mäuse und Ratten) beruhen oft auf genetisch veränderten Tieren und/oder der Verwendung von Leberzellgiften zur Vorbehandlung der Empfängerleber - unter Bedingungen, die nicht in die Klinik übertragen werden können.

Um diese Barrieren zu überwinden, haben wir ein präklinisches LZT-Modell in Schweinen entwickelt, welche in vieler Hinsicht dem Menschen sehr ähnlich sind. In unserem Modell wird zur Stimulation der Regeneration ein Teil der Leber entfernt, gefolgt von der LZT. Als vielversprechende Alternative zu reifen Leberzellen für die LZT werden auch Leberstammzellen verwendet. Klonierte Schweine (Spender und Empfänger sind immunologisch identisch) und normale Schweine (Spender und Empfänger sind nicht identisch) sollen eingesetzt werden, um sowohl nicht-immunologische als auch immunologische Aspekte der LZT zu studieren. Dadurch werden die klinischen Bedingungen der autologen (spendereigene Leber(stamm)zellen werden zurücktransplantiert) und der heterologen (fremder Gewebespender) LZT praxisnah wiedergespiegelt.

Unsere Ziele - was wir erreichen wollen

Mit klonierten Schweinen - hergestellt durch die Arbeitsgruppe von B. Peters und H. Niemann vom Friedrich-Löffler Insitut (FLI) in Mariensee - als Zellspender und -empfänger werden nicht-immunologische Aspekte der LZT studiert und optimiert:

  • Das Anwachsen reifer Leberzellen soll mit Leberstammzellen verglichen werden.
  • Chirurgische Herausforderungen wie stark erhöhter Lebervenendruck, die Optimierung der Leberdurchblutung und die Verwendung von gefäßerweiternden Medikamenten im Verlauf einer vorübergehenden Leberinsuffizienz sollen behandelt werden.
  • Der Verbleib von transplantierten Zellen wird mit fluoreszierenden Markergenen in den Zellen von klonierten Spenderschweinen nachverfolgt.

Transplantierte Leberzellen induzieren wahrscheinlich sowohl angeborene als auch erworbene Immunantworten. Hierzu existieren aber nur sehr begrenzte Erkenntnisse. Für heterologe LZT werden immuntypisierte, unähnliche Spender-Empfänger Kombinationen verwendet und die Immunantworten gegen transplantierte reife Leberzellen und Leberstammzellen sollen analysiert und verglichen werden.

Unsere bereits existierenden Zellkulturexperimente deuten stark darauf hin, dass regulatorische T-Zellen (Treg) durch Leberzellen induzierte Immunantworten unterdrücken können. Deshalb werden einige heterologe LZT mit Treg-Transplantationen kombiniert, die die Antworten gegen die transplantierten Leberzellen abschwächen sollen.

Im Labor sollen mit Hilfe von etablierten Zellkulturmodellen die Immunantworten von definierten T-Zellsubtypen gegenüber Leberzellen und Leberstammzellen von Mensch und Schwein in größerem Detail studiert werden. Diese ausführlichen Laborstudien, mit Zellmaterial (Blut und Leber) von Menschen und Schweinen, werden es im Vergleich und zusammen mit den tierexperimentellen Daten ermöglichen, eine Brücke vom Tier zum Menschen zu schlagen, was wiederum die anschließende Übertragung von einem dem Menschen ähnlichen Großtiermodell auf die klinische Anwendung maßgeblich erleichtern wird.

Leitung Projekt C11

PD Dr. med. Florian W. R. Vondran

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str.1
30625 Hannover
Tel.: +49 1761 532-2736

vondran.florian@mh-hannover.de

Dr. rer. nat. Michael Bock

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str.1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-9401

bock.michael@mh-hannover.de

Mitarbeiter Projekt C11

Dr. med. vet. Maximiliane Kleine Büning
Sonja Kollrich
Corinna Löbbert
Felix Oldhafer
Nora Fekete-Drimusz
Rodrigo Gutierrez-Jauregui