SFB 738 - Forschungsprojekt C10

Gerichtete, dual-spezifische NK-Zellen nach allogener Stammzelltransplantation zur Steigerung der Zytotoxizität gegen myeloide Leukämie-Stammzellen

"Bisherige Behandlungsergebnisse für Patienten mit Leukämie-Rezidiv nach Stammzelltransplantation sind weiterhin sehr unbefriedigend. Daher ist für uns die Entwicklung einer neuen, innovativen Zelltherapie Herausforderung und Motivation verbunden mit dem Ziel, das Überleben dieser Patienten in naher Zukunft entscheidend zu verlängern."

Ulrike Köhl - Projektleiterin

Unsere Vision - warum wir forschen

Die Heilungsrate von Leukämien bei Kindern und Erwachsenen konnte in den letzten 20 Jahren deutlich verbessert werden durch eine Kombinationstherapie aus Chemotherapie und allogener Stammzelltransplantation (SZT). Leider gilt dies nicht beim Rückfall einer Leukämie, so ist die Prognose insbesondere bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) weiterhin schlecht. Ursache für den Rückfall ist vermutlich eine kleine Population leukämischer Stammzellen. Daher möchten wir neue, innovative Zelltherapien entwickeln, die gegen diese leukämischen Stammzellen gerichtet sind, um somit die Heilung des Leukämie-Rezidivs zu ermöglichen.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) aus dem Stammzelltransplantat des Spenders, die zum angeborenen Immunsystem gehören, spielen in der SZT eine wichtige Rolle bei der Zerstörung maligner AML-Zellen. Im Gegensatz zu T-Zellen tragen die Spender-NK-Zellen nicht zur lebensbedrohenden GvHD (sogenannte graft versus host disease; Transplantat gegen Wirt Reaktion) bei und eignen sich daher zur adaptiven Immuntherapie. In einer klinischen Studie konnten wir die Sicherheit und Machbarkeit einer Therapie mit allogenen Spender-NK-Zellen nach SZT zeigen. Die Studie zeigte aber auch Limitationen hinsichtlich zu geringer, applizierter NK-Zell-Dosis und der Entwicklung von Abwehrmechanismen Seitens der malignen Zellen.

Um AML-Zellen und besonders auch AML-Stammzellen besser zu zerstören, gleichzeitig aber das Normalgewebe des Patienten zu schützen, will unser Team gerichtete, dual-spezifische NK-Zellen entwickeln mit zusätzlicher, kurzzeitiger Freisetzung von Interleukin-2 (IL-2). Solch modifizierte Spender-NK-Zellen sind vielversprechend, um schon mit einer kleinen Anzahl immunkompetenter Zellen einen hohen therapeutischen Effekt zu erreichen bei gleichzeitiger Minimierung von Nebenwirkungen.

Gerichtete, dual-spezifische NK-Zellen:

Erkennen von zwei Antigenen führt zur Aktivierung und schließlich zur Zerstörung von AML-Stammzellen, während die Bindung an einem Antigen mit dem Schutz der normalen Immunzelle verbunden ist.

Unsere Ziele - was wir erreichen wollen

Um die Zytotoxizität gegenüber Krebszellen zu verbessern, wurden so genannte chimäre Antigen-Rezeptoren (CARs) entwickelt. CAR-modifizierte Effektorzellen binden zielgerichtet an Oberflächenantigenen auf Krebszellen, zerstören diese und dienen einer besseren Immunüberwachung. CAR-exprimierende T-Zellen wurden bereits mehrfach, erfolgreich in klinischen Studien eingesetzt. Dagegen gibt es für CAR-exprimierende NK-Zellen fast ausschließlich prä-klinische Ergebnisse, zumeist nur an Zelllinien. Die bispezifische Bindung CAR-exprimierender Effektorzellen bietet den Vorteil der besseren Erkennung und Zerstörung von Zielzellen. Nach Bindung an die korrespondierenden Antigene werden intrazelluläre signalübertragende CAR-Domänen aktiviert und bewirken die Ausschüttung von Perforin und Granzym. Bindet nur eine Region des CAR an das korrespondierende Antigen, kommt es nicht zu dieser Reaktionskaskade. Dieses schützt z. B. normale Immunzellen vor der Eliminierung.

Ziel unseres Projektes ist daher, die prä-klinische Entwicklung und Untersuchung (in vitro und in vivo) gerichteter, dual-spezifischer humaner NK-Zellen zur Steigerung der Zytotoxizität gegen myeloide Leukämie-Stammzellen als neue Immuntherapie für das AML-Rezidiv nach SZT. Um eine anhaltende NK-Zellzytotoxizität im leukämischen Umfeld durch pro-inflammatorische Zytokine zu erreichen, sollen die CAR-exprimierenden NK-Zellen zusätzlich mit einem gentechnisch modifizierten System zur transienten IL-2-Freisetzung ausgestattet werden. Funktionelle Charakterisierungen werden an NK-Zellen und ihren verschiedenen Subpopulationen durchgeführt. Darüber hinaus werden Untersuchungen an Normalgewebe durchgeführt, um mögliche Nebenwirkungen zu bewerten. Abschließend sollen diese Ergebnisse genutzt werden zur translationalen Umsetzung gerichteter NK-Zellen auf einen klinischen Maßstab unter Bedingungen der guten Herstellungspraxis mit Hilfe neuster Geräte und Technologien.

Leitung Projekt C10

Prof. Dr. phil. nat. Dr. med. Ulrike Köhl

Teilbereichsleiterin C / SFB738
Institut für Zelluläre Therapien
Medizinische Hochschule Hannover
Feodor-Lynen-Str. 21
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-7960

Koehl.Ulrike@mh-hannover.de

Mitarbeiter Projekt C10

Dr. Stephan Klöß (Ko-PI)

Dr. Olaf Oberschmidt

Nadine Matthies

Tanja Gardlowski