SFB 738 - Forschungsprojekt B3

T-Zell vermittelte anti-Spender Immunantwort bei klinischen Transplantatempfängern in vivo – Einfluss auf die Entwicklung einer Transplantatarteriosklerose

"Weil ich immer sehr beeindruckt war von der technischen Entwicklung der Herz- & Lungentransplantation, wurde ich Herzchirurg. Mich fasziniert die akademische Forschung, für die sich hier in der Abteilung von Axel Haverich exzellente Voraussetzungen bieten. Ich beschäftige mich seit 14 Jahren mit der Suche nach Transplantationstoleranz. Mittlerweile haben wir diese Idee bis zu einem präklinischen Level verbessert. Mein persönliches Ziel ist es eine T-Zell-Regulation nach Transplantation zu induzieren."

Gregor Warnecke

Unsere Vision - warum wir forschen

Die Transplantation von Organen kann Leben retten und Lebensqualität wieder herstellen. Herzen und Lungen können bei Patienten übertragen werden, die an endgradigen Erkrankungen dieser Organe leiden, wie Herzmuskelschwächen, Lungenschlagaderhochdruck, Lungenfibrose, Lungenemphysem oder Mukoviszidose. Akute Abstoßungsreaktionen und Infektionen verursachen oft Probleme, können aber heutzutage meist mit Medikamenten behandelt werden.

Chronische Abstoßungsreaktionen hingegen, die sich trotz medikamentöser Immunsuppression langsam oft mehrere Jahre nach der Transplantation entwickeln, sind bis heute nur schwer behandelbar und sind der Hauptgrund für ein letztliches Versagen der Therapie. Des Weiteren haben die immunsuppressiven Medikamente oft erhebliche Nebenwirkungen. Therapien, die eine Abstoßungsreaktion ohne medikamentöse Immunsuppression verhindern, hätten eine ungeheure Bedeutung in der Organtransplantation. Eine bestimmte Gruppe von weißen Blutzellen, die sogenannten regulatorischen T-Zellen, haben möglicherweise dieses Potenzial.

Unser Labor bemüht sich mit Hilfe eines speziellen Mausmodells, in dem menschliche Gewebe und Immunzellen untersucht werden können, diese regulatorischen T-Zellen aus Empfängern von Herz- und Lungentransplantaten zu untersuchen. Hierbei wollen wir Mechanismen identifizieren die eine Abstoßungsreaktion auf der Ebene dieser Zellen unterdrücken. Diese „biologische“ Immunsuppression könnte in Zukunft, möglicherweise besser als die mit Medikamenten, in Patienten nach Transplantation eingesetzt werden.

Unsere Ziele - was wir erreichen wollen

In der thorakalen Organtransplantation ist die chronische Abstoßung der limitierende Faktor für das Langzeitüberleben der Patienten; Transplantatarteriosklerose spielt bei herztransplantierten Patienten eine große Rolle und die Bronchiolitis obliterans bei Patienten nach Lungentransplantation.

Ein Teil des Immunsystems besteht aus regulatorischen Zellen, diese sind potentielle Gegenspieler der Effektorlymphozyten bei der Entwicklung der chronischen Abstoßung. Es wurde gezeigt, dass regulatorische T-Zellen (Treg) eine akute Abstoßung verhindern können, aber bisher ist ihr Einfluss auf die chronische Abstoßung nicht gut charakterisiert. In verschiedenen Tiermodellen ist die Charakterisierung von Phänotyp und Suppressorfunktion der Treg gut vorangeschritten, des Weiteren auch in humanen in vitro Assays; die Funktion in vivo, vor allem im humanen System, ist aber nach wie vor nicht genau bekannt. Die Funktion der alloantigen-spezifischen T-Zell-Regulation bei klinischen Transplantatempfängern soll in den hier beschriebenen Experimenten in vivo überprüft werden.

Während der ersten Förderperiode des SFB 738 haben wir ein humanisiertes Mausmodell mit NOD.rag-/-γc-/- Mäusen (NRG mice) in unserem Labor etabliert. In diesem Modell wird in die abdominelle Aorta der Maus ein humanes arterielles Gefäß implantiert. Anschließend erhalten die Mäuse eine Injektion aus allogenen humanen Leukozyten, was zur Entwicklung einer Transplantatarteriosklerose innerhalb von 28 Tagen führt.

In der zweiten Förderperiode wollen wir im humanen Mausmodell die Funktion von alloantigen-spezifischen Effektor-T-Zellen und Tregs genauer untersuchen. Alloantigen-geprägte Tregs könnten schneller und effizienter wirken als naive Tregs. Bisher ist der Effekt von Effektoren und regulatorischen Zellpopulationen in vivo wenig bekannt. Deshalb wollen wir in der folgenden Förderperiode den Zusammenhang von geprägten Tregs und alloantigen-spezifischen Effektoren im Vergleich zu naiven T-Zell-Populationen von humanen Empfängern von thorakalen Transplantaten untersuchen.

Mit Hilfe dieser Studien kann man die funktionelle Relevanz von alloantigen-geprägten Tregs in klinischen Organempfängern in vivo untersuchen. Ebenso kann das Potential von in vitro expandierten Treg beim Abstoßungssetting genauer untersucht werden.

Die Experimente ermöglichen die Nutzung von zwei klinisch relevanten Modellen, zum einen das Aorten-Transplantationsmodell, in dem sich eine Transplantatvaskulopathie entwickelt, und welches für die Herztransplantation relevant ist und zum anderen ein Modell der Bronchustransplantation, in dem sich eine Bronchiolitis obliterans-ähnliche Morphologie entwickelt, und welches repräsentativ ist für die Lungentransplantation.

Leitung Projekt B3

PD. Dr. med. Gregor Warnecke

Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie (HTTG)
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str.1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-6788

Warnecke.Gregor@mh-hannover.de

Prof. Dr. rer. nat. Christine S. Falk

Transplantationsimmunologie, IFB-Tx
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-9745

Falk.Christine@mh-hannover.de