SFB 738 - Forschungsprojekt A8

Verhinderung der akuten Graft-versus-Host Erkrankung nach allogener Stammzelltransplantation durch molekulare Manipulation anti-apoptotischer Proteine in aktivierten Spender T Zellen

"Im Gegensatz zu den großen medizinischen Fortschritten, die zu einer deutlichen Verringerung der therapieassoziierten Mortalität nach einer allogenen Stammzelltransplantation geführt haben, gab es kaum Erfolge bei der Prävention und Behandlung der Graft-versus-Host Erkrankung. Aus diesem Grund möchten wir neue molekulare Behandlungsansätze erforschen, welche die Überlebenschancen bei dieser häufig tödlichen Erkrankung verbessern."

Christian Könecke

Unsere Vision - warum wir forschen

Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) ist die effektivste und häufig auch einzige kurative Therapie für viele Erkrankungen des lymphohämatopoetischen Formenkreises, wie z.B. Leukämien und Lmyphome. Dabei ist die Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) weiterhin die häufigste und bedeutendste Therapienebenwirkung, die sich stark auf die Sterblichkeit nach SZT auswirkt. Die GvHD resultiert aus einer aggressiven Immunantwort von Spender T Zellen, die sich gegen Empfängerantigene richten. Die akute GvHD kann in unterschiedlicher Ausprägung auftreten und betrifft in erster Linie Organe wie die Haut, die Leber und den Gastrointestinaltrakt. Die Erstlinientherapie der GvHD wird mit Kortikosteroiden durchgeführt, wobei diesteroidrefraktäre akute Darm-GvHD eine Letalität von nahezu 100% aufweist. Die GvHD wird vor allem durch HLA-Inkompatibilitäten zwischen Spender und Empfänger ausgelöst.

In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass post-Transplantations-Hochdosis-Cyclophosphamid (ptCy) in Kombination mit anderen Immunsuppressiva eine effektive Strategie zur Verhinderung einer GvHD in HLA-Halbkompatiblen Spender-Empfängerkombinationen ist. Der exakte Wirkmechanismus von Cyclophosphamid nach SZT ist nicht bekannt, aber es konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass Empfänger-reaktive Spender T Zellen nach Aktivierung durch die Gabe von ptCy deutlich reduziert werden können und damit eine GvHD verhindert wird. Dennoch birgt dieses erfolgreiche SZT-Konzept schwere Nebenwirkungen, da Cyclophosphamid ein unspezifisches und toxisches Medikament ist. Neue, molekulare Therapieansätze versprechen, im Rahmen dieses Gesamtkonzepts, spezifischere und damit effektivere und weniger toxische Optionen.

Unsere Ziele - was wir erreichen wollen

In diesem Forschungsprojekt wollen wir die Hypothese testen, ob die gezielte Manipulation von Mitgliedern der anti-apoptotischen BCL2 Proteinfamilie in aktivierten Spender T Zellen eine effektive Strategie zur GvHD-Verhinderung und/ oder Behandlung darstellt. Es ist bekannt, dass eine Kombination aus Signalen vom (i) aktivierten T Zellrezeptor, von (ii) co-stimulatorischen Molekülen und von (iii) Zytokinen das Schicksal einer aktivierten T Zellen festlegt, welches dann entweder Proliferation und Immunantwort oder Apoptose ist.

Zunächst wollen wir die Expressionskinetik von anti- und pro-apoptotischen mitochondrialen Proteinen in T Zellen nach allo-Stimulation (spezifisch mittels transgenem T Zellrezeptor und unspezifisch) in vitro untersuchen. Abhängig von der Expressionskinetik der einzelnen Proteine testen wir deren Funktion im Hinblick auf GvHD-Prophylaxe und Therapie in vivo. Diese GvHD-Mausmodelle bieten uns darüber hinaus auch die Möglichkeit den Graft-versus Tumor Effekt (GvT) mittles lumineszenten Tumorzellen zu untersuchen, um sicherzustellen, dass unsere Manipulation den GvT nicht negativ beeinflusst.

Das oberste Ziel unseres Projektes ist die Klärung der Zusammenhänge, in denen pro- und anti-apoptotische Proteine zur Apoptose oder Aktivierung in allo-reaktiven T Zellen führen. Diese Arbeiten sollen die Grundlage zur Identifizierung neuer molekularer Zielstrukturen für die Prophylaxe und Therapie der GvHD bilden.

Leitung Projekt A8

PD Dr. med. Christian Könecke

Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str.1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-3696

koenecke.christian@mh-hannover.de

Prof. Dr. med. Matthias Eder

Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str.1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-9207

eder.matthias@mh-hannover.de

Mitarbeiter Projekt A8

Ivan Odak

Hanna Kirchhoff

Dr. Chun-Wei Lee