SFB 738 - Forschungsprojekt A3

Der Einfluss der thymischen Selektion nach Kotransplantation von hämatopoetischen Stammzellen mit CAR-modizifierten Precursor T-Zellen

"Speziell auf die Erkrankung unserer Patienten abgestimmte Zelltherapien sind die Zukunft der hämatopoietischen Blutstammzelltransplantation. Es ist unser Traum, Kindern, die an durch Chemotherapie nicht mehr zu behandelnder Leukämie erkrankt sind, wieder Hoffnung auf Heilung geben zu können."

Martin Sauer - Projektleiter

Unsere Vision - warum wir forschen

In den letzten 15 Jahren haben sich T-Zell-basierte Therapieansätze weit entwickelt und Einzug in zahlreiche klinische Trials gehalten. Die Möglichkeit, T-Zellen durch gezielte genetische Veränderungen eine genau definierte Spezifität zu geben, haben die Möglichkeit eröffnet, diese Zellen selektiv gegen leukämieassoziierte Antigen zu richten. Wir mussten jedoch lernen, dass in vitro Manipulation von T-Zellen dahin führen können, dass die Persistenz dieser Zellen nach adoptivem Transfer in den Patienten sehr begrenzt sein kann, was die Wirksamkeit dieser Therapieform empfindlich einschränkt. In Zusammenarbeit und parallel zu anderen Arbeitsgruppen konnten wir wichtige Mechanismen aufklären und damit verstehen lernen, die für eine eingeschränkte Persistenz adoptive transferierter T-Zellen im Patienten verantwortlich sind. Die Kotransplantation von aus hämatopoietischen Stammzellen in vitro generierten Vorläufer-T-Zellen eröffnet die Möglichkeiten, ein Leukämierezidiv zu verhindern, indem sich eine reife T-Zellpopulation ausbildet, die sehr lange im Empfänger funktionell bleibt. Allerdings sind im Gegensatz zu klassischen Medikamenten sowohl die Entwicklung als auch die spätere Produktion sehr kostenaufwändig. Die außerordentlich hohen Produktionskosten stehen einer Einführung in die klinische Routine im Wege.

Wir streben deswegen an, ein universell einzusetzendes, im Voraus zu produzierendes T-Zellprodukt zu entwickeln, dessen Einsatz ökonomisch dadurch vertretbar ist, dass es nicht jedesmal für jeden Patienten individuell produziert werden muss.

Unsere Ziele - was wir erreichen wollen

Typischerweise besteht ein CAR aus dem variablen Anteil einer einzelnen Antikörperkette, welches sich gegen ein membranständiges Zielantigen richtet. Diese Erkennungssequenz ist fusioniert mit verschiedenen Kombinationen von zytoplasmatischen Signalkomponenten. Auf diese Weise kann das Konstrukt seine Zielstrukturen MHC-unabhängig erkennen. Diese Eigenschaft könnte nach Kotransplantation die thymische Negativselektion gegen Selbstantigene während der Thymusreifung umgehen. Es ist allerdings wenig bekannt, wie ein in T-Vorläuferzellen genetisch eingebrachter CAR während der Thymusreifung mit dem endogen vorgegebenen T-Zellrezeptor interagiert und damit die thymischen Selektionsprozesse beeinflussen kann. Daher ist es unser Ziel, folgende Hypothesen zu testen:

  1. Das Einbringen von CAR-Genen in T-Vorläuferzellen interferiert nicht mit dem endogenen TCR-Rearrangement während der Thymusreife dieser Zellen.
  2. Die Kotransplantation von CAR-modifizierten T-Vorläuferzellen ermöglicht eine T-Zellentwicklung über MHC-Barrieren hinweg.
  3. CAR-modifizierte T-Zellen können nach der Thymusreife zu lange persistierenden Gedächtniszellen werden, welche langanhaltenden Schutz vor einem Leukämierezidiv nach hämatopoietische Stammzelltransplantation vermitteln.

T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) auszustatten stellt eine attraktive Möglichkeit dar, eine zelluläre Immunantwort gegen leukämieassoziierte Antigen zu richten. Rot markierte Leukämiezellen werden im Versuchstier durch speziell hergestellte T Zellen (grün-blau) erkannt und abgetötet. Im linken Bild sind Leukämiezellen in der unbehandelten Maus zu sehen, im rechten Bild, deutlich zerfallend, im behandelten Tier.

Leitung Projekt A3

Prof. Dr. med. Martin Sauer

Teilbereichsleiter A / SFB738
Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-9120

Sauer.Martin@mh-hannover.de

Mitarbeiter Projekt A3

Dr. Christian Kardinal
Marcel Maluski
Juwita Hübner
Jessica Herbst
Christian Wicke